8강에서 아르헨티나는 베네수엘라를 만났다. 베네수엘라는 C조에서 2승 1무를 기록했고, 멕시코에 득실차로 밀려 조2위로 8강에 올라왔다(멕시코 +4, 베네수엘라 +2). 6월 18일에 치뤄진 이 경기에서 아르헨티나는 베네수엘라를 4:1로 대파했다. 메시는 1골 2도움을 기록하며 대활약했다. 메시는 곤살로 이과인의 첫번째 골과 에리크 라멜라의 마지막 골을 어시스트했고, 자신은 경기의 세번째 골을 넣었다. 이 골로 메시는 국가대표 A매치전에서 54골을 기록해 가브리엘 바티스투타와 같이 아르헨티나 통산 A매치 최다 득점자가 되었다. 리오넬 메시는 이 경기의 MOM(Man Of the Match)에 선정되었다. 6월 21일, 아르헨티나는 미국과의 준결승전에서 0:4 대승을 거두며 손쉽게 결승에 진출했다. 메시는 지난 경기와 마찬가지로 1골 2도움을 기록하며 맹활약했고 경기의 MOM에 선정되었다[19]. 메시는 환상적인 프리킥으로 경기 두번째 골을 넣었고 에세키엘 라베시의 선제 헤딩골과 곤살로 이과인의 골을 어시스트했다. 이 경기에서의 득점으로 메시는 아르헨티나 국가대표 선수로 A매치 55골을 기록하며 가브리엘 바티스투타의 기록을 넘었다.[20]. 6월 26일, 뉴저지 주 메트라이프 스타디움에서 열린 칠레와의 코파 결승전에서 120분 동안 득점이 나오지 않아 승부차기로 승부를 결정하게 되었고, 결국 칠레가 2:4로 승부차기에 승리하며 우승을 차지했다. 메시는 부담감과 압박감이 너무 큰 나머지 승부차기 1번 주자로 나와 실축을 하고 말았다. 메시는 패배가 확정되자 눈물을 보였고, 이젠 지쳤다며 이 대회를 끝으로 국가대표 은퇴를 선언했다.[21] 이는 많은 사람들에게 충격을 주었고 메시의 결정에 마우리시오 마크리 아르헨티나 대통령, 디에고 마라도나, 펠레, 호나우두, 크리스티아누 호날두 등 많은 사람들이 만류하고 나섰다.[22] 심지어 아르헨티나 공항, 도로 교통 전광판에도 “No Te Vayas Lio. PERDONANOS(가지 마 리오. 우릴 용서해줘)”라는 메시지를 띄웠으며 팬들은 트위터에 ‘#NoTeVayasLio’라는 해시태그를 달고 메시의 대표팀 은퇴 선언 철회를 기원했다.[23] 이와 같은 반응에 메시는 아르헨티나 국가대표팀 은퇴를 번복하고 복귀했다.[24]